胺碘酮+达比加群酯，患者抢救无效死亡……
说起药物相互作用 ， 医生、药师都会提到肝药酶、P-糖蛋白 。 其中 ， P-糖蛋白（P-gp）是细胞膜上的一类转运蛋白 ， 在正常人体组织广泛分布 ， 可将药物从细胞内排向细胞外 ， 是影响药物代谢动力学的重要因素之一 。
临床上P-gp相关的常用药物主要包括P-gp的底物、抑制剂或诱导剂 ， 某些底物联用会对P-gp的转运作用产生竞争性抑制 ， 当底物与P-gp抑制或诱导剂联用时 ， 会通过抑制或诱导P-gp而发生药物相互作用 ， 使药物的生物利用度或清除率发生改变 ， 增强或减弱疗效 。那么 ， 常见的经P-gp介导的药物相互作用有哪些呢？我们先看一个临床案例 。案例病例情况
患者 ， 女 ， 84岁 ， 体重40kg ， 因“腹痛和直肠出血3天”入院 。 既往有持续性心房颤动、心律失常病史 。 长期服用达比加群酯（75mg ， bid）抗凝治疗 ， 同时服用胺碘酮（200mg ， qd）控制心律失常 。入院后患者诊断为直肠恶性肿瘤 ， 予以手术治疗 。 入院检查 ， 肌酐清除率（CrCl）为32ml/min/1.73m2 ， 血小板计数正常 ， APTT为6.43s（参考范围＜1.16s） ， PT大于60s（参考范围6-13s） 。在手术后几小时 ， 患者直肠大量出血 ， 最终经抢救后无效 ， 宣告临床死亡 。 在治疗期间 ， 患者的达比加群血浆谷浓度为5600ng/ml ， 远超出参考范围（31-225ng/ml） 。分析
达比加群酯是P-gp的底物 ， 吸收后被酯酶水解生成活性产物达比加群 ， 主要由肾脏排出（85%） 。 因此 ， 经P-gp介导的药物相互作用及患者的肾功能对达比加群的吸收、代谢、排泄有很大影响 。对于中度（CrCl＜50ml/min/1.73m2）或重度（CrCl＜30ml/min/1.73m2）肾功能不全的患者来说 ， 达比加群的AUC均升高了2.7倍或6倍 ， 且半衰期为肾功能正常患者的2倍 。而对于老年患者 ， 达比加群的AUC也会增加40%-60% 。 同时 ， 胺碘酮作为P-gp的强抑制剂 ， 会降低P-gp的外排作用 ， 使达比加群的血药浓度升高 。除了上述案例中介绍的药物 ， 还有一些药物会发生P-gp相关的相互作用 。 首先看一下与P-gp转运相关的药物 ， 详见表1 。表1 P-gp转运主要相关药物
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哪些常用药存在“P-gp相关相互作用”？■ 1.新型口服抗凝药（NOAC）与其他药物的相互作用达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等新型口服抗凝药是P-gp的底物 ， 吸收后可通过P-gp介导 ， 与P-gp抑制剂或诱导剂联用后会影响药物血药浓度和生物利用度 。表2 NOAC与其他药物的相互作用
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■ 2.地高辛与其他药物的相互作用表3 地高辛与其他药物的相互作用
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■ 3.中枢神经系统（CNS）药物与其他药物的相互作用血脑屏障上的P-gp主要存在于脑毛细血管内皮细胞的顶膜端 ， 是血脑屏障的一个重要组成结构 ， 其选择性的药物外排作用 ， 有利于血脑屏障的中枢神经保护功能和毒性物质的主动清除 。表4 中枢神经系统药物与其他药物的相互作用
【胺碘酮+达比加群酯，患者抢救无效死亡……】
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临床上因药物相互作用导致的不良反应时有发生 ， 严重时可能危及患者生命 ， 作为影响药物相互作用的重要因素 ， P-gp影响着临床用药的安全性及有效性 。因此在临床上因需要而将P-gp诱导剂或抑制剂与其底物合用时 ， 可通过适当调整P-gp底物的剂量 ， 避免因药物的相互作用使药物浓度增加导致药物蓄积、产生毒性反应 ， 或药物浓度降低导致药效降低 ， 治疗失败 。
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