乙肝在研药物梳理——HBsAg抑制剂
临床上的“治愈”很多聚焦于HBsAg的转阴
因此很多药物也聚焦于如何降低HBsAg
降低HBsAg
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Roche公司在近年来通过基于表型的高通量筛选得出了一系列全新结构的能降低HBsAg水平的新结构小分子(专利公开号为WO2015113990、WO2016107832、WO2016177655、WO2016023877、WO2019110589等)
RG7834便是通过基于表型的高通量筛选后优化得到的小分子 ， 在d HepaRG细胞中 ， RG7834能够有效抑制HBV抗原HBsAg、HBeAg和HBV DNA ， IC50值分别为2.8 nmol/L、2.6 nmol/L和3.2 nmol/L 。
针对RG7834这一全新结构的HBsAg抑制剂分子 ， 从专利检索可以看到较多公司也进行了研究 ， 包括Gilead(WO2018144605)、广生堂(WO2018161960)、银杏树药业(WO2018019297)、爱科百发(WO2018130152)等 。 RG7834进展到临床1期研究阶段 ， 但目前已终止 ， 具体原因未披露 。
Rep2139是由含有40个碱基的一段ACAC重复序列组成的 ， 化学修饰包括核糖2’位羟基甲基化 ， 胞嘧啶5位甲基化和硫代单磷酸酯 。
Rep2165则是在Rep2139的基础上在特定位置替换了3个未经化学修饰的核糖腺苷 ， 可以增加对药品的清除 。
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研究概况 在临床2期研究Rep 401 ， 共招募40位患者 ， 分为实验组和对照组 ， 各20例 。
在前24周 ， 采用替诺福韦(TDF,Viread)治疗 ， 300 mg口服 ， 每日1次 。
接下来24周 ， 实验组采用Rep2139-Mg或者Rep2165-Mg(250 mg ， 静脉注射 ， 每周1次)+TDF(300 mg ， 口服 ， 1次/d)+干扰素(Pegasys,180μg ， 皮下注射 ， 每周1次)一直治疗至第72周 。
而对照组在后续的24周采用TDF+干扰素治疗 ， 剂量和给药频率同上 ， 在第48周全部患者采用和实验组一样的给药方案 ， 增加Rep 2139-Mg或者Rep 2165-Mg的给药方案直至96周为止 。
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在完成治疗之后进行了大于24周的随访患者中(36例) ， HBsAg<1000 IU/ml的患者比例为72% ， HBsAg<1 IU/ml的患者比例为50% ， HBsAg≤最低检测限(LLOQ,0.05 IU/ml)的患者比例为42% ， 实现HBsAg血清学转换的患者比例为53% 。 HBV DNA水平≤2000 IU/ml的患者比例为78% ， 检测不到HBV DNA的患者比例为47% 。
实现病毒学控制(HBV DNA≤2000 IU/ml,ALT复常)的患者比例为39% 。
实现功能性治愈(HBs Ag<LLOQ,HBV DNA低于检测下限 ， ALT复常)的患者比例为39% 。
临床获益并不再需要药物治疗(进展低风险 ， 减少肝细胞癌的发生)的患者比例为78% 。
【乙肝在研药物梳理——HBsAg抑制剂】此外 ， 没有发现Rep 2139和Rep 2165对于病毒学指标影响的差别 。
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