抗HBV药物也是抗HIV药物，HBV整合是挑战，药研亟待填补
对于长期关注慢性乙肝研究领域的普通读者 ， 相信都会注意到 ， 有些抗HBV药物也是抗HIV药物 ， 例如拉米夫定、替诺福韦和替诺福韦酯 。 恩曲他滨（Emtricitabine） ， 它是目前批准的抗HIV药物 ， 作用机制实际上与拉米夫定十分相近 。
抗HBV药物也是抗HIV药物 ， HBV整合是挑战 ， 药研亟待填补
恩曲他滨在经过3次磷酸化后 ， (-)FTC作为新生HBVDNA链的链终止剂或作为其天然底物dCTP的竞争性抑制剂 。 另外 ， (-)FTC-TP还是细胞与线粒体DNA聚合酶的弱抑制剂 。 在不同剂量下 ， 恩曲他滨给予慢性感染土拨鼠模型（WHV）中 ， 可降低病毒血症水平 。 在早期研究中 ， 恩曲他滨也被考虑作为抗HBV药物 ， 但根据全球临床工作者反馈 ， 当停用(-)FTC后 ， HBV感染也会发作 。
氯维定（Clevudine） ， 它是目前已在全球III期临床试验中被中止的研究药物 。 导致其被终止上市最重要原因 ， 来源于一些全球性报道 。 如 ， 仅使用Clevudine治疗24周后 ， 就可以选择与拉米夫定和阿德福韦酯耐药相关的rtA181T突变 。 此后 ， 临床研究人员还观察到 ， 氯维定对受试者存在肌病或线粒体毒性等 ， 因而Clevudine被终止研发 。
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【抗HBV药物也是抗HIV药物，HBV整合是挑战，药研亟待填补】
核苷或核苷（酸）类似物的研发设计思路 ， 总体上是围绕具有高遗传屏障比较常见 ， 目前除了干扰素外 ， 其余多种已获批抗HBV药物 ， 如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯以及富马酸替诺福韦艾拉酚胺 ， 也延续了NAs设计 ， 即改善耐药性问题方向 。 从长远来看 ， 根据部分临床工作者反馈和全球创新药物研发思路 ， 未来HBV目标主要是在实现获得持久应答率方面 。
比如 ， 乙肝在研新药中使用衣壳抑制剂或免疫调节方法开发药物 ， 并可结合干扰素或核苷逆转录酶抑制剂 ， 来实现HBV目标 。 对于乙肝病毒的复制和持续感染 ， 必须是建立在共价闭合环状DNA（cccDNA）上 ， 我们也将其称为乙肝病毒复制模板 。 如果没有cccDNA ， HBV复制和持续感染就难以建立 ， 这是目前研究主要难点之一 ， 也是药物研究方向（cccDNA抑制剂） 。
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HBVDNA整合 ， 是另一种病毒DNA的稳定存在形式 ， 其经常能够在感染者的肝脏中被医学专家观察到 。 HBVDNA与宿主基因组整合 ， 发生在HBV感染后的早期 。 它也是HBV生命周期中常见现象 ， 特别是在慢性HBV感染的所有阶段都曾经被医学专家发现 。 目前来看 ， HBVDNA整合一直被认为是肝脏肿瘤发生的主要因素 。
最近几年来 ， 采用高灵敏度检测技术和研究模型进展 ， 令HBV整合的一些分子和致病机制得到一定的澄清 。 虽然 ， HBV整合并不会导致具有复制力的转录本 ， 但它可以作为乙肝病毒RNA和蛋白质的稳定来源 ， 这一发现可能有助于临床工作者确定HBV特异性T细胞衰竭和有助于病毒持续复制下去 。 HBVDNA整合与肝脏微环境免疫应答之间的关系 ， 可能与HBV疾病发生有密切关联性；
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目前 ， 虽然全球已有许多靶点药物进入临床试验中 ， 其中也有一些是针对cccDNA消除或沉默的新型药物正在开发中 ， 但是 ， 针对HBVDNA整合方面的药物开发依然是一个空白 ， 也是将来HBV药研领域的一个挑战 。
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