下一个血液肿瘤领域“万金油”药物会是维奈克拉吗？让研究数据来说话！
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BCL-2是调节细胞凋亡的关键蛋白 ， 在很多血液系统恶性肿瘤中高表达 ， 发挥抗凋亡作用 。 BCL-2这一靶点早在30余年前就已被发现 ， 由于BCL-2靶点成药性难度极大 ， 使许多药企研发均以失败告终 。 然而维奈克拉（Venetoclax）是首个高度选择性的BCL-2抑制剂 ， 也是新型抗癌药物（BH3-拟态药物）中首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床的药物 。 2020年12月 ， 维奈克拉获得了中国国家药品监督管理局批准 ， 用于与阿扎胞苷联合治疗因合并症不适合接受强诱导化疗 ， 或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病（AML）患者 ， 并于2021年2月正式全国开售 。 但在全球范围内其第一个适应证为慢性淋巴细胞白血病（CLL） ， 目前临床研究更已拓展到多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合征（MDS）等多个血液肿瘤 。 维奈克拉打破中国AML患者治疗窘境
AML是成人最常见的白血病亚型 ， 据2018年发布的癌症统计报告显示 ， 我国新诊断白血病患者数约为8.26万人 ， 其中AML占51.7% ， 由此可推算出 ， 我国每年新诊断AML患者数超过4万人 。 针对身体状况相对良好的AML患者 ， 目前采用强烈化疗大剂量巩固 ， 后期进行造血干细胞移植 。 但有相当一部分患者因为年龄偏大、合并其他疾病等原因不适合接受强化疗 。 而且随着社会老龄化 ， 不适合接受强烈化疗的患者也将越来越多 。 针对这部分不适合接受强化疗的患者 ， 需要采用其他的治疗方案 ， 目前包括预激化疗、减低剂量的3+7方案、去甲基化药物（HMA：如阿扎胞苷和地西他滨）等 。 然而有研究显示 ， 低强度的治疗方案仅能获得较低的缓解率（阿糖胞苷：11%-19%；HMA＜30%）和生存期（6-10个月）[5] 。 更为重要的是 ， 由于疗效有限及对安全性的担忧 ， 许多患者放弃治疗 ， 导致生存期进一步降低 。 这部分不适合强化疗的AML患者亟需有效、安全的治疗方案来改善他们的生存和预后 。 维奈克拉在中国获批AML适应证是基于一项全球Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验(VIALE-A) 。 该研究比较了维奈克拉联合阿扎胞苷（AZA）与阿扎胞苷单药 ， 治疗成人新诊断且不适合接受强烈化疗AML患者的疗效和安全性 。 维奈克拉联合AZA相比较于AZA单药 ， 明显提升复合完全缓解率（66.4% vs 28.3% ， P＜0.001） ， 另外患者的血象也得以恢复 ， 生活质量也得以改善 。 更为重要的是 ， 中位随访20.5个月时 ， 维奈克拉联合AZA将AML患者的中位生存期显著提高同时降低34%死亡风险（14.7个月 vs 9.6个月 ， HR 0.66 ， 95％CI 0.52-0.85 ， P＜0.001）[1] 。 并且联合治疗的安全性良好 。
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图一.两组生存分析结果维奈克拉助力更多unfit AML患者重获新生
另一项VIALE-C研究也是维奈克拉治疗AML患者的III期临床试验之一 。 该研究探究了维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗AML患者的疗效 。 研究结果显示：与低剂量阿糖胞苷联合安慰剂对照组相比 ， 维奈克拉片联合LDAC试验组在三个重要终点方面均展示出里程碑式的临床获益：维奈克拉试验组能降低AML患者25%的死亡风险 ， 中位总生存（OS）延长3.1个月(7.2个月 vs 4.1个月 ， HR=0.75 ， P=0.11) 。 在对所有入组患者进行了延长6个月随访后结果显示 ， 中位OS延长了4.3个月（8.4个月vs 4.1个月 ， HR=0.70 ， P=0.04） 。 同时 ， 维奈克拉片试验组获得了更佳的治疗反应（CR/CRi率：48% vs 13% ， P＜0.001)以及明显改善的生活质量（减少输血依赖：37.6% vs 16.2% ， p=0.002）[2] 。
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【下一个血液肿瘤领域“万金油”药物会是维奈克拉吗？让研究数据来说话！】
图二.两组生存分析结果VIALE-A、VIALE-C研究都已证实了维奈克拉的临床价值 ， 保障不适合强化疗AML患者疾病得到良好控制的同时 ， 更是捍卫了患者的生活质量 ， 续力美好生命 。 破局更多血液肿瘤 ， 无限潜力
在其他血液肿瘤适应证方面 ， 维奈克拉在复发/难治CLL中疗效显著 。 II期临床试验中 ， 维奈克拉单药治疗复发/难治CLL的总缓解率（ORR）达79% ， 达完全缓解（CR）的中位时间为8.2个月 ， PFS率为72% ， OS率为87.6% 。 另一项采用维奈克拉治疗107例携带del(17p)的复发/难治CLL患者的II期临床试验中 ， ORR为79% 。 [5]由于总体毒副作用较小并最大程度地降低肿瘤负荷 ， 维奈克拉与众多其它药物组合使用效果更是“亮点满满” ， 特别是其疗效评价中的ORR指标 ， 数据都相当喜人 。 2020第62届美国血液学会（ASH）年会上公布了II期CAPTIVATE（PCYC-1142）研究的新数据 。 该研究在164例年龄18-70岁、先前没有接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）患者中开展 ， 评估维奈克拉联合依布替尼用于一线治疗的疗效和安全性 。 研究结果显示维奈克拉联合BTK抑制剂方案实现了深度缓解 ， 在所有治疗的患者中 ， 30个月PFS率约为95%[4] 。 另一项Ⅰ/Ⅱ期正在进行的、非随机、多中心试验研究 ， 证实了维奈克拉联合Daratumumab和地塞米松+/-硼替佐米（PIs）方案用于复发/难治MM具有较好的安全性和疗效 。 研究的中位时间为3.6个月 ， 值得注意的是 ， 伴有t（11；14）患者在接受维奈克拉治疗的ORR高达92% ， VenDVd治疗组患者ORR为88%[3] 。 除了上述的几个研究 ， 更多维奈克拉的联合探索仍在进行中 。 维奈克拉作为高选择性BCL-2抑制剂中第一个获批用于临床实践的药物 ， 其相关的临床应用提供了关键经验 ， 不管是单用还是联合使用 ， 都能够取得相当可观的疗效 。 维奈克拉杀伤易感细胞起效迅速、疗效持久 ， 由于直接靶向肿瘤细胞凋亡蛋白 ， 可以高效诱导肿瘤细胞凋亡 ， 增添了用药无限潜力和可能性 。 因此 ， 维奈克拉是否能成为下一个血液肿瘤领域“万金油”一样的存在？让我们拭目以待！参考资料：[1].DiNardo C JB,Pullarkat V,Thirman M,et al.A randomized,doubleblind,placebo-controlled study of venetoclax with azacitidine vs azacitidine in treatment-naive patients with acute myeloid leukemia ineligible for intensive therapy-VIALE-A.N Engl J of Med.2020;383(7):617-629.[2].A Study of Venetoclax in Combination With Low Dose Cytarabine Versus Low Dose Cytarabine Alone in Treatment Naive Patients With Acute Myeloid Leukemia Who Are Ineligible for Intensive Chemotherapy.ClinicalTrials.govhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03069352?view=results[3].https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper124407.html[4].Jain N,Keating M,Thompson P,et al.Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL.N Engl J Med.2019;380(22):2095-2103.[5].Wei AH,Strickland SA Jr,Hou JZ,et al.Venetoclax combined with lowdose cytarabine for previously untreated patients with acute myeloid leukemia:results from a phase ib/ii study.J Clin Oncol.2019;37(15):1277-1284.
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