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自噬让造血干细胞变得年轻胎



美国加州大学旧金山分校的研究人员近日发现 ， 自噬这一常见的细胞现象 ， 与维持造血干细胞（HSC）的功能密切相关 。 相关研究结果发表在Nature期刊上 ， 论文标题为“Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells” 。
伴随着衰老 ， 造血干细胞（HSC）逐渐会失去造血再生的能力 ， 其结果是导致疾病的发生 。 自噬是细胞的一种生理过程 ， 实际上与健康、长寿和保护HCS免于应激有关 。 如果自噬功能失去 ， 其结果是导致线粒体堆积和代谢增强 ， 进而加速粒细胞的分化 ， 造成HSC表型失调 ， 降低其再生能力 。 实际上 ， 在大部分正常衰老的大鼠中也会出现这一问题 。 然而 ， 有大约1/3的衰老HSC表现为高自噬水平、低代谢速率和显著的长期再生能力 。 这一点和年轻的HSC差不多 。 我们的结果显示 ， 自噬能够显著抑制HSC的代谢 ， 能够清除线粒体堆积 ， 保持自我的再生能力 。
自噬与HSC的关系
HSC作为一种成体干细胞 ， 主要功能是造血 ， 包括产生红细胞、血小板 ， 以及完整的免疫系统 。 而自噬作为细胞的一种生理活动 ， 通常对维持自身稳定和应对应激有重要功能 。
研究人员发现自噬控制HSC的方式是让有代谢活力的HSC返回到一种类似休眠的静止状态 。 论文通信作者Emmanuelle Passegué博士说：“在此之前 ， 人们并不知道自噬在干细胞生物学功能中发挥着作用 。 ”
【自噬让造血干细胞变得年轻胎】Passegué和她的团队发现 ，如果自噬无法被激活 ， 这会给血液系统产生深远的影响 ， 从而导致某些血细胞类型不平衡产生 。 当将HSC移植到经过辐射照射的小鼠体内时 ， 有缺陷性的自噬会降低HSC再生整个血液系统的能力 。
自噬缺陷的小鼠表现
这些研究人员发现来自老年小鼠的70%的HSC并没有经历自噬 ， 而且它们表现出老年HSC中常见的功能障碍 。 然而 ， 剩下的30%的年老HSC经历自噬 ， 表现得像来自年轻小鼠的HSC 。
Passegué说 ， 科学家们已鉴定出很多不同的组织特异性干细胞 ， 而且它们的性能随着年龄的增加而下降 。 发现这是如何发生的一直是一个活跃的研究领域 ， 也是近年来她的实验室的关注焦点 。
在开展一系列实验和分析时 ， 这些研究人员对来自老年小鼠的HSC和来自更年轻小鼠（基因敲除造成自噬缺陷）的HSC的特征进行比较 。 他们发现在这些经过基因敲除的年轻小鼠当中 ， 自噬的缺陷足以造成年轻小鼠也表现出在老年小鼠的血液特征 ， 包括HSC的表观遗传变化 ， 不同类型的血细胞的正常比例受到破坏 ， 这都是衰老的特征 。
之前的研究已证实自噬导致细胞内的“液囊（sacs）”产生 ， 这些液囊能够吞噬和酶解一些分子和细胞器如线粒体 。 但是在这项新研究中 ， 研究人员发现通过基因敲除导致的自噬缺乏会导致激活的线粒体堆积 ， 而且这些激活的线粒体具有增加氧化代谢的作用 ， 从而触发HSC中的DNA发生化学修饰 。

自噬让造血干细胞变得年轻胎
本文插图



图：和对照(Cnt）相比 ， 自噬缺陷(cKO）的HSC表现出线粒体堆积（电镜照片）
这些“表观遗传”修饰以一种改变HSC发育命运的方式改变基因活性 。 它们触发某些血细胞不成比例地产生 ， 并且在移植后 ， 会降低HSC再生整个血液系统的能力 。 这种结果类似于在大多数老年HSC（自噬不能激活）中观察到的情形 。
相反之下 ， 一小部分仍然表现出显著的自噬活性的老年HSC类似于来自年轻小鼠的HSC ， 能够控制它们的线粒体和代谢 ， 并且在接受移植后能够重新建立一种健康的血液系统 。
这一发现的意义
不过 ， 这些研究人员在实验室培养皿中通过利用药物处理老年HSC ， 成功地让它们恢复自噬 ， 从而有助在未来为潜在地开发出再生HSC的疗法奠定基础 。
Passegué说：“这一发现会带来一种新的治疗角度 ， 可能用于重新激活老年HSC中的自噬 ， 以便延缓血液系统衰老和改进骨髓或HSC移植效果 。 我们希望最终找到一种方法真正地改善干细胞的健康 ， 以阻止老年人患上血癌 ， 并让他们有更好的免疫系统来抵抗感染 。 ”
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