新型抗病毒技术能精准递送直捣疱疹病毒“老巢”
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蔡宇伽（左一）带领团队成员做实验 。 上海交通大学系统生物医学研究院供图
单纯疱疹病毒（HSV）是对人类最“情有独钟”的病原体 ， 其唯一的自然宿主就是人类 ， 并且在人群中的感染极为普遍 。 人类至今尚未摆脱HSV的“围追堵截” ， 既无疫苗 ， 也无特效药物 。
日前 ， 上海交通大学系统生物医学研究院教授蔡宇伽和复旦大学附属眼耳鼻喉科医院副主任医师洪佳旭合作 ， 研发出“HELP”新型抗病毒技术 ， 以mRNA的形式递送基因编辑工具CRISPR/Cas9 ， 直接靶向疱疹病毒的基因组 ， 使其在体内降解 ， 从而实现治疗病毒性角膜炎的目的 。 相关研究成果近日在线发表在《自然—生物技术》上 。
【新型抗病毒技术能精准递送直捣疱疹病毒“老巢”】 治标不治本的尴尬
根据抗原特性不同 ， HSV可分为HSV-1和HSV-2两种血清型 。 HSV-1的感染可引起多种疾病 ， 眼角膜被HSV-1感染 ， 会引起疱疹性基质性角膜炎（HSK） 。 HSK也是导致感染性失明的首要原因 。
部分病毒性角膜炎患者能通过接受角膜移植重获光明 ， 但危机并未解除 。 HSV-1在角膜上皮原发性感染并生产复制后 ， 会通过眼神经“逆行”到达三叉神经节 。
在那里 ， 它们建立了一个“仓库” ， 储存病毒 。 一旦人体出现免疫力下降等情况 ， 病毒库就会被激活 ， 疾病便会复发和恶化 。 在全球范围内 ， 预计每年有150万例患者角膜HSK复发 ， 超4万人因此失明 。
传统的小分子药物 ， 如阿昔洛韦等 ， 仅能通过干扰DNA的复制发挥抑制病毒的作用 ， 暂时抑制疱疹病毒复制 ， 并不能从人体内清除病毒基因组 。
如何在保证安全的基础上 ， 直接降解病毒的基因组 ， 甚至从根源上销毁病毒库 ， 成了亟待解决的问题 。
蔡宇伽一直试图解决这一难题 。 他告诉《中国科学报》 ， 随着生物技术的发展 ， 越来越多的技术运用到疾病的治疗中 ， 当时有一个想法“蹦”入脑海 ， “能否利用CRISPR/Cas9基因编辑技术在动物模型上治愈病毒性角膜炎” 。
CRISPR/Cas9是一种大分子复合物 ， 含有一种能够切割靶基因组序列双链的核酸酶（Cas9） ， 能够在体内进行基因操作 。 蔡宇伽希望CRISPR/Cas9敲除HSV病毒基因 ， 从而达到治疗的目的 。
想法很美 ， 但技术上如何实现 ， 却让蔡宇伽犯了难 。 “由于CRISPR/Cas9 ‘体形’较大 ， 很难将其直接递送到细胞核中 ， 所以还需要高效且瞬时的递送技术 ， 将工具准确地引导至作用靶点 ， 以确保治疗的安全性和有效性 。 ” 蔡宇伽说 。
直到2019年 ， 在一场学术论坛上 ， 蔡宇伽结识了眼科医生洪佳旭 。 两人一拍即合 ， 共同聚焦眼部器官的病毒性角膜炎的无法治愈性和疾病与技术的适配性 ， 展开科研攻关 。
寻找优秀“快递员”
目前 ， 相较于CRISPR/Cas9的快速迭代升级 ， 递送技术的发展却极其缓慢、困难 。 如何将这些工具更好地送进病灶内 ， 并降低这些工具在细胞中产生的长期风险 ， 成为基因治疗领域的一大挑战 。
研究团队以此为核心问题 ， 利用基因编辑和递送技术的融合 ， 发明了全球首个原创性基因治疗递送载体——类病毒体—mRNA 。 “这就像给快递包裹加上了一双脚 ， 让CRISPR/Cas9和递送技术合二为一 ， 赋予其自动走到目标靶点的能力 。 ” 蔡宇伽说 。
作为一种慢病毒载体的衍生技术 ， 类病毒体—mRNA可以高效感染几乎所有类型的细胞 ， 而其中的非病毒成分mRNA又具备瞬时性特点 。 该技术解决了基因编辑体细胞治疗最大的瓶颈问题 。
利用该递送技术 ， 蔡宇伽和洪佳旭研究团队进行了CRISPR基因编辑治疗病毒性角膜炎的临床前研究 ， 在急性和复发感染的小鼠模型中实现了从角膜到三叉神经节的逆行运输 ， 终于将潜藏在神经节的HSV-1病毒库清除 。
“不仅突破了传统递送平台存在的尺寸限制 ， 而且将基因编辑工具的表达载体由长期存在的DNA替换成了瞬时表达的mRNA ， 极大地提高了工具使用的灵活性和安全性 。 ”阿斯利康（瑞典）基因治疗项目高级科学家李松沅总结道 。
研究团队将这项技术命名为“HELP” ， 即“帮助” ， 期待这种全新的抗病毒疗法能够帮助难治性病毒性角膜炎患者 ， 为患者带来重获光明的机会 。
HELP创新性地将病毒颗粒和基因编辑工具的递送结合起来 ， 以mRNA的形式完成CRISPR/Cas9的工具递送 ， 使得基因编辑酶Cas9在体内的停留时间很短 ， 在病毒性角膜性的动物模型中实现了有效且安全的基因编辑 。
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