《自然》：糖尿病研究获重大突破！德国科学家发现调控胰岛β细胞“自嗨”的关键分子，或能从源头缓解疾病丨科学大发现
如果以第一次治疗糖尿病患者作为时间点 ， 那么2021年就是胰岛素诞生的第99年 ， 百年前的 天才灵感、恩恩怨怨， 都已经是人类医学史上的传奇故事 。
不过凭借发现胰岛素的功绩获得诺贝尔奖的弗雷德里克·班廷 ， 在接受诺奖时就说 ，胰岛素并不能治愈糖尿病 ， 治疗的只是糖尿病的症状 。 一百年快过去了 ， “治愈糖尿病”有什么新进展吗？
在最新一期《自然》上 ， 德国亥姆霍兹慕尼黑中心的科学家们提供了一种新思路： 抑制胰岛β细胞上一种名为Inceptor的分子 ， 就能恢复这些细胞对胰岛素的敏感性 ， 使它们增殖并产生更多胰岛素 ， 从而有助于血糖控制和糖尿病治疗[1] 。
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班廷说胰岛素治标不治本 ， 其实这么多年来的一代代其它降糖药们 ， 也一样不能解决糖尿病最关键的问题——胰岛β细胞的功能缺陷或破坏 ， 只能是通过加速对身体器官对葡萄糖的摄取和利用 ， 变相达到降糖的目标 。
想要通过药物治疗 ， 实现逆转糖尿病的伟大目标 ， 就必须要确定调控胰岛β细胞的关键信号通路 。 已经有大量研究显示 ，胰岛素本身就能显著影响胰岛β细胞的功能和增殖[2] ， 但胰岛β细胞能不能“自产自用”胰岛素 ， 却一直没有被弄清 。
假如在正常人体内 ， 胰岛β细胞确实不会被胰岛素引发自分泌效应 ， 那就意味着胰岛β细胞内存在某种“屏蔽”胰岛素的机制 。 重新打开这个开关 ， 或许就是逆转糖尿病的关键 ， 这也是德国科学家们的切入点 。
研究团队分析了小鼠胚胎期细胞 ， 寻找在胰岛发育成熟、产生大量β细胞的关键期表达水平较高的基因 ， 从而找到了本次研究的主角Inceptor ， 当然这个名字是研究团队给的简称 ， 它的全名暂定为 “胰岛素抑制性受体” 。
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Inceptor分子的结构及其在胰岛β细胞内的分布
敲除小鼠全身的Inceptor基因后 ， 小鼠的血糖水平会大幅下降 ， 甚至低到危及生命 ， 需要注射葡萄糖来救命的程度 ， 说明 小鼠体内产生了大量的胰岛素 ， 对胰岛的观察也证实 胰岛体积明显增大 ， β细胞数量增多 。
基因层面的分析也显示在敲除Inceptor后 ， 胰岛β细胞内由胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF1）调控的PI3K-AKT等下游信号通路明显被激活 ， 遮蔽这些细胞的屏障消失了 。 而特异性敲除胰岛β细胞的Inceptor基因 ， 也能有相似的效果 。
进一步的分析显示 ，Inceptor之所以能阻止胰岛素对胰岛β细胞的影响 ， 是因为它能激活网格蛋白介导的内吞作用 ， 使胰岛β细胞将表面的胰岛素和IGF1受体吞进细胞 ， 这样胰岛素被分泌出来 ， 就找不到胰岛β细胞表面的作用位点了 。
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由于这些受体被吞入细胞内 ， 不仅胰岛β细胞的自分泌作用不会被激活 ， 就连其它β细胞分泌胰岛素 ， 通过旁分泌作用实现影响也做不到了 ， 这样就可能导致2性糖尿病中常见的“胰岛素抵抗” 。
而使用特定单抗阻断这一内吞过程 ， 就能恢复胰岛β细胞对胰岛素的敏感性 ， 重新让胰岛健康起来 ， 产生更多的胰岛素 ， 这对于1型、2型糖尿病的治疗 ， 都是相当有用的思路 。
用《自然》配发社论里的话 ， 就是虽然研究者们还要解决一系列问题 ， 但Inceptor分子的发现 ， 绝对是提升糖尿病疗效 ， 甚至治愈糖尿病的一条思路 。 反正研究者们可是说了 ， 将来“要为世界没有糖尿病而努力” ， 那就拭目以待好了 。
参考资料：
1.Ansarullah, Jain C, Far F F, et al. Inceptor counteracts insulin signalling in β-cells to control glycaemia[J]. Nature, 2021.
2.Goldfine A B, Kulkarni R N. Modulation of β‐cell function: a translational journey from the bench to the bedside[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012, 14: 152-160.
头图来源：亥姆霍兹慕尼黑中心
【《自然》：糖尿病研究获重大突破！德国科学家发现调控胰岛β细胞“自嗨”的关键分子，或能从源头缓解疾病丨科学大发现】本文作者 | 谭硕
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