新生儿肠道中的免疫助手，竟是引发脑损伤的“元凶”？
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左图：来自健康小鼠的大脑类器官 ， 神经元之间有大量的髓鞘连接（明亮区域） 。
右图：大脑类器官接触坏死性小肠结肠炎（NEC）模型小鼠的CD4+ T细胞后 ， 连接神经元的髓鞘纤维数量明显减少 。
坏死性小肠结肠炎（NEC）是一种破坏早产儿肠道黏膜的致命炎症 ， 即使痊愈也极有可能引发严重的脑损伤 。 但患病的肠道如何“传达”其对新生儿大脑的破坏信号依旧是科学界的未解之谜 。
现在 ， 这一谜题的答案呼之欲出 。 当地时间1月6日 ， 美国约翰霍普金斯医学院和瑞士洛桑大学的研究人员在《科学转化医学》杂志上发表论文称 ， 通过对NEC模型小鼠的研究 ， 他们发现辅助性T细胞（CD4+ T细胞）会从肠道进入大脑 ， 攻击神经细胞 ， 从而引发严重的脑损伤 。
在2018年的一项研究中 ， 科学家们发现NEC会产生一种名为TLR4的蛋白质 ， 激活大脑中的免疫细胞——小胶质细胞 ， 导致白质丢失、脑损伤和认知功能下降 。 但当时科学家们并不清楚这两者是如何相关联的 。 在最新的研究中 ， 研究人员推测CD4+ T细胞可能与此有关 。 CD4+ T细胞不仅可以辅助B细胞对外来入侵抗原作出反应 ， 也负责“招募”杀伤性T细胞到炎症区域 ， 清除感染细胞 。 但如果后者发生的时间和地点有误 ， 就可能误伤健康细胞 。
“我们比较了NEC患儿和其他死因婴儿的大脑 ， 发现前者的大脑中CD4+ T细胞增多 ， 小胶质细胞的活动也会增加 。 我们怀疑这些T细胞可能来自肠道的NEC发炎区域 。 ”研究通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院的外科教授David Hackam博士说 。
为了证明这个假设 ， 研究人员在幼鼠身上诱导了NEC ， 结果发现它们大脑中的CD4+ T细胞显著增加 ， 小胶质细胞的活性也相应增加 。 此外 ， NEC小鼠的血脑屏障非常薄弱 ， 这也许能解释肠道中的CD4+ T细胞为何可以抵达大脑 。 随后 ， 研究人员阻断了大脑中CD4+ T细胞 ， 结果发现 ， 小胶质细胞的活动被抑制 ， 白质得以保存 。 他们也因此确定：CD4+ T细胞的积累是NEC造成脑损伤的原因 。
白质是一种被称为髓磷脂的脂肪 ， 它覆盖并保护着大脑中的神经元 ， 促进了神经元之间的交流 。 为进一步明确不断积累的CD4+ T细胞如何破坏白质 ， 研究人员将NEC小鼠的脑源性CD4+ T细胞添加到大脑类器官中 ， 经过几周的跟踪 ， 他们发现 ， 随着髓磷脂减少 ， T细胞分泌的干扰素-γ（IFN -γ）会在类器官中积累 。 若单独将IFN -γ添加到大脑类器官中 ， 则会导致炎症水平增加 ， 髓磷脂减少 。 这表明 ， IFN -γ引导了导致NEC相关脑损伤的过程 。 随后 ， 研究人员又证实了NEC小鼠的肠源性CD4+ T细胞是唯一可能导致脑损伤的细胞 。
单独阻断IFN -γ对严重的NEC小鼠脑损伤发展具有显著的保护作用 。 因此 ， 研究人员指出 ， 相关疗法也许能使患有NEC的早产儿获益 。
Hackam说：“我们的研究表明 ， NEC中的肠源性CD4+ T细胞可以转移到大脑中 ， 造成损伤 。 我们所用的小鼠模型与人类的情况非常相似 ， 因此 ， 这可能也是患有NEC的人类早产儿的脑损伤发生机制 。 基于这些发现 ， 或许我们可以通过阻断IFN -γ, 预防这类脑损伤 。 ”
科界原创
编译：花花
审稿：西莫
责编：陈之涵
期刊来源：《科学转化医学》
期刊编号：1946-6234
原文链接：
https://medicalxpress.com/news/2021-01-mouse-link-gut-disease-brain.html
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