IT 新冠待解：我们“看到”了病毒 但不知道来自哪里、如何而来( 二 )
在感染过程中，S蛋白被宿主蛋白酶（如TMPRSS2）裂解为N端S1亚基和C端S2亚基，S1和S2分别介导受体结合和膜融合 。其中，S1包含N末端结构域（NTD）和受体结合结构域（RBD），在确定组织向性和宿主范围方面至关重要 。
在病毒入侵人体时，RBD会与人类受体ACE2（血管紧张素转化酶2）结合 。而NTD的功能此前尚不清楚，但军事医学科学院陈薇院士与西湖大学周强实验室等团队在6月发表的一项研究中曾指出，NTD或可作为抗体中和的关键表位，是对抗新冠的治疗性单克隆抗体的一个有希望的靶点 。
值得注意的是，在人类意识到这种病毒的杀伤力之际，它已经在人群中“游刃有余”，这表明它的“钥匙”匹配度非常高，也就是所谓的“宿主适应性” 。
今年4月哈佛医学院发表在顶级学术期刊《科学》（Science）上的一篇论文指出，数据显示，COVID-19的病死率显著高于季节性流感，不过低于两个密切相关的冠状病毒SARS-CoV以及MERS-CoV 。另外也有证据表明，新冠病毒比SARS-CoV和MERS-CoV更具传染性，个体在无症状或处于有症状前的潜伏期即可传播病毒 。
澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访人员在11月参加了一场学术会议，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所研究员、国家禽流感参考实验室主任陈化兰院士提到：一般来说病毒从动物传播到人类需要时间来适应，而SARS-CoV-2出现之后其传播性特别强，这可能是它最大的特点 。
初步分析显示，新冠病毒与SARS-CoV在核苷酸水平上的相似度为79% 。不过，新冠病毒和SARS-CoV在刺突蛋白上仅表现出72%的核苷酸序列相似性 。中科院武汉病毒所研究员石正丽等人于2013年在中国云南采集的中华菊头蝠样本RaTG13和新冠病毒在核苷酸序列水平上相似性则为96% 。
尽管存在这种序列相似性，但新冠病毒和RaTG13在许多关键的基因组特征上存在差异 。其中最重要的一点是，新冠病毒包含了S蛋白S1和S2亚基交界处的一个多碱基（furin）酶切位点插入（PRRA残基） 。
这种插入可能增加了病毒的传染性，这在其他相关的β冠状病毒种并不存在 。类似的多碱基插入在其他人类冠状病毒中存在，包括HCoV-HKU1，以及在禽流感病毒的高致病性毒株中也存在 。值得注意的是，中国科学院西双版纳热带植物园2019年在云南的马来菊头蝠中采集到的粪便样本中新发现了一种蝙蝠冠状病毒（RmYN02），该病毒中也观察到S1/S2裂解位点PAA氨基酸的独立插入 。
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科学家们分析，这些插入事件反映了正在进行的冠状病毒的自然进化 。虽然RmYN02在刺突蛋白上与新冠病毒有相当大的差异（序列相似性大约72%），但在最长编码基因去1ab上亲缘关系最接近（核苷酸序列相似性大约97%） 。而尽管SARS-CoV和MERS-CoV都与新冠病毒密切相关，并且都被认为有蝙蝠宿主，但是这些病毒之间的生物学差异是惊人的 。
新冠病毒的传染性明显更强，导致它与SARS-CoV和MERS-CoV的流行病学动态非常不同 。因此，对科学界而言，确定支持这种传播性的病毒学特征显然是一个优先事项 。
如此强的传播性，让科学家惊呼这种具有相对高毒力的呼吸道病原体具有跨越物种界限的不寻常本领 。国内一名病毒学家在接受澎湃新闻采访人员采访时表示，这种病毒在中间宿主中发生了演化，并且早在2019年12月之前，病毒已经在人群“隐秘传播”阶段过程中逐步演化出了关键突变 。
2020年3月，中国医学科学院北京协和医院、中国疾控中心、加州大学洛杉矶分校、匹兹堡大学、湖南大学五家合作单位的研究人员发表重磅论文，显示新冠病毒在刺突蛋白（S蛋白）的S1和S2结构域之间存在独特的四个氨基酸插入(PRRA)，它可能是一个弗林（Fruin）或TMPRSS2（跨膜丝氨酸蛋白酶2）酶切位点 。而此前的研究表明，冠状病毒可能发生蛋白酶裂解，从而触发病毒-细胞膜之间的融合 。这种启动和触发融合机制的灵活性极大地调节了不同冠状病毒的致病性和趋向性 。
论文提出，RBD的潜在重组，以及独特的弗林蛋白酶切位点的存在，可以解释新冠病毒传染性的显著增加 。
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图片来源：石正丽等人论文“Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19” 。
“猎手”们仍在追寻：来自蝙蝠吗？谁是新冠病毒的“果子狸”
新冠病毒何时首次进入人类社会？在这之前它们经历了哪些演化？在人类所有的传染病历史中，并不是所有的病原体最后都能溯源成功 。
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