新靶标因子的消除有利于加强CD8+T细胞的持久活性，改善CAR-T疗效众所周知

众所周知，人体免疫系统拥有丰富的“武器”库，可用于对抗疾病。而所谓的CD8+T细胞就是这个武器库的一部分，有时被称为细胞毒性T淋巴细胞，它也是肿瘤免疫疗法发挥疗效的关键。然而，虽然特异性CD8+T细胞能够识别病毒感染细胞并释放毒素等杀伤细胞，有效清除感染细胞。但与急性病毒感染不同，在癌症以及慢性病毒感染过程中， CD8+T细胞容易表现出“耗竭” ，即效应功能下降，记忆能力丧失。

近日，发表在同行评审期刊Nature上的一项研究表明，靶向REGNASE-1因子，可以将CD8+T细胞重编程为长效效应细胞，并在肿瘤中进行广泛的积累，发挥更好的持久性和强大的效应功能。

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▲ 图片来源：nature.com

靶向REGNASE-1基因的作用机制

研究小组使用CRISPR–Cas9基因编辑技术破坏了与T细胞代谢相关的3000多个基因，以在抗肿瘤ACT小鼠模型中测试这些基因的功能。在研究中，确定了200多个与T细胞功能密切相关的基因，这些基因具有影响荷瘤小鼠体内CD8+T细胞持久性和功能的惊人能力。

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▲ 图片来源：nature.com

上面：缺乏REGNASE-1基因的T细胞；下面：表达REGNASE-1基因的T细胞。结果：缺乏REGNASE-1基因的T细胞可以发挥更强大的杀伤作用，同时也可以存活更久的时间。

通过对比发现，许多基因被破坏后，对T细胞的存活能力具有负面影响；但某些基因的破坏反而使浸润肿瘤的T细胞数量大大高于正常情况，在对比表中，影响侵袭肿瘤细胞的T细胞数量最多的就是REGNASE-1基因。研究发现， REGNASE-1基因的缺失可以使T细胞在肿瘤细胞中蓄积， CD8+T数量是该基因正常存在时的2000倍。

为了更好地理解REGNASE-1缺乏如何导致T细胞持续性增加，研究人员分析了REGNASE-1缺乏和野生型细胞的基因表达谱，发现：缺乏REGNASE-1基因的T细胞和记忆T细胞产生的分子标记特征会增加，这就促使更多的T细胞可以分化成记忆T细胞，当再次接触到肿瘤抗原的时候，就可以快速地繁殖并进行攻击；并且缺乏该基因的CD8+T细胞在对抗小鼠两种肿瘤方面比野生型CD8+T细胞更好：一种是称为黑色素瘤的侵袭性皮肤癌；另一种是称为急性淋巴细胞白血病的血液癌。缺乏REGNASE-1的CD8+T细胞会以与野生型细胞相似的速率增殖，但不会迅速凋亡，从而使T细胞积累。

另外，缺乏REGNASE-1基因的T细胞中线粒体的功能会显著增加，从而增加T细胞可以使用的能量，而在肿瘤微环境中， T细胞的能量供应往往是受到抑制的。因此， REGNASE-1缺乏症的这些综合作用使CD8+T细胞和CAR-T细胞在小鼠模型中随时间累积并保持活性。

有关CD8+T细胞战斗力的其他研发进展

去年8月，为了找到帮助CD8+ T细胞重获新生并延长生存期的方法，美国Gladstone研究所的Shomyseh Sanjabi博士团队进行了一项研究，发现缺乏Sprouty 1和2蛋白的小鼠中，更多的效应CD8+ T细胞存活了下来，并转变为记忆细胞。不仅如此，这种随后产生的记忆细胞比正常的记忆细胞更强大，更能够抵御病原体的入侵。

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此外，今年5月，来自荷兰阿姆斯特丹大学的Jaco van Bruggen及其同事在Blood上发表了一篇关于在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中T细胞代谢稳态受损对CAR-T细胞治疗潜在影响的探索性研究的结果，发现线粒体大小可能是CAR-T疗效的标志，增强CD8+T细胞的线粒体生物合成，或可增强免疫疗效。

这与本次研究中发现缺乏REGNASE-1基因的T细胞中线粒体的功能显著增加，从而增加T细胞可以使用的能量，保持其持久活性的结果不谋而合。